콜레스테롤(cholesterol)

1. 콜레스테롤(cholesterol)의 연구
1758년경에 프랑수아 풀리 티에 드 라살(François Poulletier de la Salle, 1719 ~ 1788, 프, 의사, 화학자)이 담석에서 처음으로 콜레스테롤 결정을 분리했다. 그 후 1952년 콜레스테롤의 아버지로 불리는 앤젤 키(Ancel Benjamin Keys, 1904 ~ 2004, 미)는 콜레스테롤 수치가 높으면 심장질환이 많이 생긴다고 발표했다.
콘라트 에밀 블로흐(Konrad Emil Bloch, ForMemRS, 1912~2000, 미)와 페오드르 리넨(Feodor Lynen, 1911~1979, 독, 화학자)은 콜레스테롤과 지방산 대사에 대한 연구로 1964년 노벨 생리학·의학상을 수상하였다.

2. 콜레스테롤(cholesterol) 구조와 이용
스테로이드는 지질의 성질을 나타내기 때문에 지질의 한 종류로 분류하지만 중성지방과는 구조가 매우 다르다.
사이클로헥실(cyclohexyl, 6각 고리 모양) 셋에 사이클로펜틸(cyclopentyl, 5각 고리 모양) 하나가 결합된 시클로펜타노히드로페난드렌환(cyclopentanoperhydrophenanthrene, C17H28, 4개의 고리가 연결된 것)이 있는 화합물을 스테로이드라고 총칭하는데, 그중 스테로이드에 알코올이 결합된 스테로이드알코올을 스테롤이라 하며 콜레스테롤은 스테롤의 일종이다.
콜레스테롤(cholesterol, C27H46O, chole는 담즙, stereos는 고체)은 담석에서 처음 발견되었으며 시클로펜타노히드로페난드렌환(4개의 고리)에 사슬이 결합된 구조이다. 포유동물의 세포의 원형질(원형질의 대부분은 막구조이다.)과 세포막의 주요 구성성분으로서 세포막이 상대적으로 많은 뇌, 척수, 신경조직과 간, 담즙(쓸개즙) 등에 많이 있으며 세포의 생성에 많은 양이 필요하다. 뇌를 구성하는 물질 중에는 지방이 40%이고 이 중에서 30%는 콜레스테롤이다. 콜레스테롤에는 유리형 또는 에스테르형이 있으며 혈중(血中) 콜레스테롤의 대부분은 에스테르(ester) 형(80%)으로 존재한다. 그 외에도 콜레스테롤은 비타민 D(Condacaps)와 스테로이드계 호르몬인 코르티솔(cortisol, 당질코르티코이드)과 알도스테론(aldosterone, 무기질코르티코이드)과 같은 부신피질호르몬과 성호르몬인 프로게스테론(progesterone), 에스트로겐(estrogen), 테스토스테론(testosterone) 등이 있다. 우리 몸에 존재하는 대부분의 스테로이드는 콜레스테롤로부터 생합성된다. 곤충의 탈피호르몬인 엑디슨(Ecdyson)도 스테로이드계 호르몬이다.

3. 콜레스테롤 생합성(biosynthesis of cholesterol)
콜레스테롤(cholesterol)은 원핵생물에서는 거의 존재하지 않고 식물과 곰팡이에서는 소량 합성되며 동물에서는 대량 합성된다. 우리 몸에 필요한 콜레스테롤의 약 20%는 음식으로 받아들이고 체내에서 약 80%를 합성한다. 그리고 우리 몸의 모든 세포는 콜레스테롤을 합성할 수 있는 능력은 있지만 몸에 필요한 콜레스테롤의 20 ~ 25%는 간에서 합성되며 장, 부신, 생식 기관에서도 많은 양의 콜레스테롤이 합성된다. 체내에서 일어나는 콜레스테롤의 합성은 아세트산(acetic acid, 醋酸, 초산)을 기본으로 한다.
 아세틸CoA 한 분자와 아세토아세틸CoA 한 분자가 축합되어 HMG-CoA(3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA)가 합성되는 것을 시작으로 수십 단계의 화학반응을 거쳐  콜레스테롤이 합성된다. 콜레스테롤 합성의 주요 경로는 18 분자의 아세트산(acetic acid) → 6 분자의 메발론산(mevalonic acid) → 스콸렌(squalene) → 라노스테린(Lanosterin) → 콜레스테롤(cholesterol)이라는 과정을 거쳐 합성된다.
 간(肝)에서 생성되는 콜레스테롤 양은 담즙산(膽汁酸; bile acid)의 양과 음식으로 섭취하는 양에 의해 조절된다.

4. 콜레스테롤(cholesterol)을 운반하는  미셀 구조
우리 몸에서 합성되거나 음식으로 섭취한 콜레스테롤은 혈액으로 온몸으로 운반된다. 그런데 콜레스테롤은 물에 거의 녹지 않기 때문에(불수용성) 혈액의 혈장에 녹아 이동될 수 없다. 그래서 콜레스테롤은 양극성(물과도 친하고 지질하고도 친함)인 인지질과 단백질과 결합하여 미셀(micelle, 마이셀) 형태로 운반되는데 이를 지질단백질(지단백, lipoprotain)이라 한다.
친수성(hydrophilic)이란 어떤 물질이 물과 비슷한 성질(극성)이 있어 물에 잘 녹는 성질을 말하며 일반적으로 구성물질이 산소, 질소원자가 많은 물질은 친수성을 띠고 탄소, 수소원자가 많은 물질은 물에 잘 녹지 않는 소수성(hydrophobic)을 띤다. 지질단백질(지단백, lipoprotain)은 아포지질단백질(apolipoprotein)에 인지질(phospholipid), 콜레스테롤(cholesterol), 콜레스테롤 에스터(cholesteryl ester) 그리고 중성 지방(triacylglycerol, TAG) 등이 결합한 거대 분자 복합체이다. 지질단백질은 미셀(micelle, 마이셀) 구조를 이루고 있다. 지질단백질의 미셀 구조는 공 모양으로 바깥쪽에 양극성 단백질과 인지질이 싸고 있다. 양극성(amphipathic) 분자는 친수성(hydrophilic) 부분이 바깥쪽을 향하고 소수성(hydrophobic, 지용성) 부분이 안쪽을 향하게 정렬되어 있다. 중성지방과 콜레스테롤 에스터는 미셀(micelle, 마이셀) 중심부에 있고, 양극성인 인지질과 콜레스테롤은 미셀(micelle, 마이셀)의 단일층 표면을 형성한다.

5. 지질단백질(Lipoprotein)의 종류와 작용
혈액에 있는 지질단백질의 종류는 단백질 성분의 비율에 따라 나뉜다. 단백질의 밀도가 지질의 밀도보다 크므로 단백질 성분의 비율이 높으면 지단백의 밀도가 크게 된다. 단백질 성분 비율이 증가하는 순으로 지단백을 나열하면, 유미 입자(CM, chylomicron, 카일로마이크론), 초저밀도 지질단백질(VLDL, very low density lipoprotein), 저밀도 지질단백질(LDL, low density lipoprotein), 중간 밀도 지질단백질(IDL, intermediate density lipoprotein), 고밀도 지질단백질(HDL, high density lipoprotein)이 있다. 지질단백질에는 표지 단백질인 아포지질단백질(apolipoprotein, 혈중의 지질 결합단백질, 지질과 결합하여 지질단백질을 형성)이 포함된다. 아포지질단백질은 세포막의 특정한 수용체에 결합하여 지질을 특정한 조직으로 이동시킬 수 있다.
유미 입자(암죽 미립, CM, Chylomicron, 카일로마이크론)는 소장의 암죽관에서 생성되는 마이셀(미셀, micelle) 형태로  소장에서 흡수된 중성지방을 많이 가지고 있으며 장에서 지방이 필요한 다른 조직으로 지방을 운반하는 작용을 한다.
소장에서 흡수된 MCT(medium chain triglyceride, 중쇄트리글리세리드, 중간 사슬 중성지방)는 모세혈관으로 흡수되어 간문맥으로 이동하고 LCT(long chain triglyceride, 장쇄트리글리세리드, 긴사슬 중성지방)는 암죽관으로 흡수되어 림프관으로 이동하여 혈액에 합쳐진다.  암죽관으로 흡수되어 조직의 모세혈관으로 운반된 카일로마이크론의 일부 중성지방은 모세혈관의 중성지방분해효소(LPL, LipoProtein Lipase)에 의해 분해되어 글리세롤과 지방산으로 분해되어 조직에 흡수되며 나머지 카일로마이크론의 잔여물은 간으로 이동된 다음 LDL 수용체를 통해 흡수된다.
간에서는 콜레스테롤이 풍부한 카일로마이크론 잔여물을 이용하여 초저밀도 지질단백질(VLDL, Very Low-Density Lipoprotein)을 합성하고 표면에 아포지질단백질 B100과 E로 표지 한다. VLDL도 혈관으로 이동하여 중성지방을 필요로 하는 조직의 모세혈관에서 LPL(LipoProtein Lipase)에 의해 분해되어 글리세롤과 지방산을 공급하고 부서져 중간 밀도 지질단백질(IDL, Intermediate Density Lipoprotein)이 된다. IDL이 다시 중성지방을 조직에 공급하고 LDL로 된다.
일부의 중간 밀도 지질단백질(IDL)은 간으로 이동되어 LDL로 전환된다.
IDL을 전구체로 하여 혈관과 간에서 생성된 저밀도 지질단백질(LDL, Low-Density Lipoprotein)은 혈액으로 콜레스테롤 운반하여 조직의 세포에 저장하는 작용을 한다. LDL은 총 혈액 콜레스테롤의 2/3 이상을 운반한다.
 LDL 표면에는 아포지질단백질 B100이 있어 말초 조직의 세포막에 있는 LDL 수용체가 LDL를 인식할 수 있다. LDL 수용체와 아포지질단백질 B100이 결합하면 LDL과 결합한 LDL 수용체는 클라트린 피막 홈(clathrin-coated pit, 내포 작용이 일어나는 세포막의 특정 구역)으로 모인다. LDL과 그 수용체는 세포막의 내포 작용(Endocytosis, 세포 내 이입 작용)으로 세포 내로 들어와  소포를 형성하게 된다. 이 소포에 리소좀이 합쳐지고, 소포 내의 콜레스테롤 에스터는 리소좀에 있는 라이페이스에 의해 가수분해 된다. 콜레스테롤은 막 생합성에 이용되거나 다시 에스터화 되어 세포 내에 저장된다.
LDL 수용체는 LDL 흡수 과정에서 모두 쓰이고, LDL 수용체의 합성은 세포에 있는 콜레스테롤 양에 따라 SREBP(Sterol regulatory element-binding protein)에 의해 조절된다. SREBP는 콜레스테롤의 신생(de novo) 합성을 조절하는 단백질이기도 하다.  
LDL 수용체의 합성이 정확히 조절되지 않으면 수용체에 결합하지 못한 LDL 분자가 혈액에 증가하게 된다.
중성지방이 많은 LDL은 간에서 hepatic lipase작용으로 작은 입자의 LDL (small dense LDL)이 된다.
 LDL 콜레스테롤의 30% 정도가 산화되고 그중에 크기가 작은 산화콜레스테롤은 세포막 통과가 쉽다. 이들 산화콜레스테롤이 손상된 혈관벽에 흡수되면 혈관 세포들을 독성을 가지게 된다. 그래서 대식세포들이 산화된 콜레스테롤을 항원으로 인식하여 모여들어 포식하게 되고, 끝내는 대식세포가 몸에 콜로스테롤로 가득 찬 거품 세포로 된다. 거품 세포가 죽어서 혈관 내 피하조직의 세포 외 기질에 쌓이면 죽 같이 되고 표면은 딱딱한 막으로 싸이게 되는데 이들이 점점 커지면 혈관벽이 부풀어 올라 혈관을 막게 된다. 이를 죽상동맥경화반(atherosclerotic plaque)이라 한다. 그래서 콜레스테롤이 혈액에 고농도로 수십 년간 지속이 되면 동맥경화가 되고 심근 경색이나 뇌졸중과 같은 혈관 질환을 일으키게 된다.  상대적으로 콜레스테롤이 적은 고밀도 지질단백질(HDL, High-Density Lipoprotein)은 콜레스테롤을 흡수하여 다시 간으로 운반하는 역방향 콜레스테롤 수송(RCT, Reverse Cholesterol Transport) 작용을 한다.  산화된 콜레스테롤은 조직에서 분해되지 않기 때문에, 동맥벽에 축적된 콜레스테롤을 제거하려면 이것을 분리하여 간으로 가져와야 한다. 체내에서 해로운 콜레스테롤을 간으로 운송하는 방법이 콜레스테롤 역수송(RCT, Reverse Cholesterol Transport)인 것이다.
RCT과정은 대식세포가 동맥벽에 축적된 콜레스테롤을 탐식하여 분리하고, 탐식된 콜레스테롤은 고밀도 지단백(HDL, High-Density Lipoprotein)에 의해 간으로 운반된다. 간으로 운반된 콜레스테롤은 담즙을 통해 장으로 배출되어 지방소화에 이용되며 대부분은 암죽관으로 재흡수되고 일부는 대변으로 배설된다.
최근에는 담즙으로 배출되지 않고 바로 변으로 배출되는 통로가 있을 수 있다고 하였다. LDL의 수치가 낮으면 HDL이 콜레스테롤을 조직에 공급하기도 한다.
고밀도 지질단백질(HDL, High-Density Lipoprotein)은 80%가 간에서 생산되며 혈관 등 여러 기관에서도 생산되지만 바로 음식으로 섭취할 수는 없다.
HDL량이 많으면 건강에 유리하고, 적으면 동맥의 죽상동맥경화반(atherosclerotic plaque)의 생성 확률이 높아질 수 있지만 HDL은 좋은 콜레스테롤이고 LDL은 나쁜 콜레스테롤이라는 의미는 아니다.
최근에 HDL 수치가 이상적으로 너무 높거나 HDL 콜레스테롤도 나쁜 생활습관을 유지할 경우 혈액 속에서 산화되어 ‘나쁜 콜레스테롤’인 LDL 콜레스테롤과 같은 작용을 한다는 연구 결과가 있다.

6. 콜레스테롤의 작용

가. 담즙(쓸개즙)의 콜레스테롤

콜레스테롤은 간에서 글라이신, 타우린, 글루쿠론산, 황산염과 연결되어 콜레스테롤량의 1/3이 산화되어 담즙산이 된다.  담낭(쓸개)에서는 간에서 생성된 담즙을 분비하는데 주성분은 적혈구가 분해된 글로빈, 콜레스테롤, 담즙산, 레시틴 등이다. 십이지장에 분비된 쓸개즙의 콜레스테롤은 불수용성(不水溶性)이지만, 음식물의 지방과 양극성의 담즙산, 레시틴과 같이 작은 미셀(micelle, 마이셀)을 형성하여 용존 상태(溶存狀態)가 된다. 큰 지방 덩이가 작은 미셀로 분리되어 물에 녹는 것을 유화 작용이라 한다. 쓸개즙은 지방 덩이를 작게 분리하여  표면적을 넓혀주고 물에 녹여줌으로써 라이페이스 효소가 쉽게 지방을 분해할 수 있도록 유화 작용을 하는 것이다.  지방은 분해되지 않더라도 창자 세포막에 미셀이 붙어 합쳐지면서 바로 흡수될 수도 있다.
지방뿐만 아니라 지용성 비타민 A, D, E, K의 흡수도 돕는다.  소장에서는 쓸개즙으로 분비된 담즙산은 95%, 콜레스테롤은 50% 정도를 재흡수하여 이용한다.
담즙산이 장에 도달하게 되면, 장에 존재하는 다양한 미생물에 의해 2차 담즙산의 형태로 바뀐 다음 재흡수된다.
그런데 담즙에 미셀(micelle, 마이셀, 리포솜) 상태로 녹아 있는  콜레스테롤이 이상적으로 늘어나 과포화되면 침적되어 담석이 된다.
콜레스테롤의 정성(定性, quality)과 분리에는 디기토닌(digitonin, 스테로이드 사포닌의 한 종류)을 이용한다.
디기토닌(digitonin)은 콜레스테롤과 결합하여 안정되고 불용성 고체 화합물인 디기토니드(digitonide)를 생성하기 때문이다(디기토닌 침전 반응, precipitation with digitonin). 셀룰로오스(cellulose)를 많이 섭취하면 소장에서 콜레스테롤을 흡수하여 배출되므로 콜레스테롤 재흡수량을 줄일 수 있다.

나. 세포막의 콜레스테롤(cholesterol)
세포막을 구성하는 인지질 등은 유동성이 크다. 세포막의 콜레스테롤은 막의 유동성을 조절한다. 콜레스테롤은 인지질의 지방산 사슬과 상호작용하여 막을 밀집시키고 유동성은 낮춘다. 콜레스테롤의 이러한 구조적 영향으로 콜레스테롤은 중성 용질, 수소 이온, 나트륨 이온의 막 투과성을 감소시킨다.
그래서 콜레스테롤은 세포 내 수송(엔도시토시스, endocytosis, 內包作用, 내포작용), 세포 신호전달, 신경 전도에 관여할 수 있는 것이다. 뉴런의 미엘린 수초는 슈반 세포의 세포막에서 유래된 것으로 콜레스테롤이 풍부하여 자극이 효율적으로 전도될 수 있도록 절연 기능을 한다. 콜레스테롤은 세포막의 유동성을 낮춤으로써 세포를 보호하는 것이다. 그렇기 때문에 콜레스테롤이 지나치게 모자라면 오히려 혈압과 수분 조절 이상, 소화불량과 우울증, 심각하면 뇌경색이나 뇌출혈까지 초래할 수 있다.

7. 콜레스테롤 섭취와 조절

우리 몸의 콜레스테롤의 약 80%는 인체 내에서 합성한 것이다.
탄수화물의 대사과정(분해, 합성)에서 생성되는 아세틸 CoA가 콜레스테롤 생성의 기본 물질이다. 그래서 일반적인 탄수화물뿐만 아니라 과일에 포함된 탄수화물인 과당도 결과적으로 우리 몸속에 쌓이게 되면 먼저 중성지방이 증가되지만 콜레스테롤이 생성되기도 하므로, 결국은 무엇을 섭취하든 체내의 열량이 과다하면 콜레스테롤을 상승시키게 될 수 있는 것이다. 그러므로 탄수화물이 주가 되는 식사뿐만 아니라 지방, 단백질, 과일의 섭취량도 줄여야 한다. 그리고 우리 체내의 콜레스테롤의 약 20%는 음식물로 섭취된다. 식물에는 콜레스테롤이 거의 없으므로 우리가 섭취하는 콜레스테롤은 대부분 동물성 음식을 통해서 흡수되며 섭취된 콜레스테롤은 대부분 에스터화 되는데, 이러한 콜레스테롤은 흡수율이 낮다. 우리 몸은 음식으로 콜레스테롤을 너무 많이 공급받으면 그 양만큼 콜레스테롤 합성을 줄인다.
버터, 계란, 기름기가 많은 고기, 뇌, 간 등에는 콜레스테롤이 많이 들어 있다. 또 해산물인 조개, 새우, 오징어 등에도 많이 함유되어 있다. 이들 콜레스테롤 함량이 높은 음식물 섭취에 주의해야 한다. 그런데 섭취하는 콜레스테롤 양을 줄이면 혈중 콜레스테롤 농도를 일정하게 유지하기 위하여 장기들이 반작용으로 생성량을 증가시킬 것이라는 견해도 있다. 그리고 불포화 지방을 섭취한 경우 혈액의 LDL과 총 콜레스테롤 농도는 낮아지고 HDL 농도는 높아졌지만 포화 지방을 섭취한 경우에는 HDL, LDL, 총 콜레스테롤 농도가 모두 높아진다. 트랜스 지방은 LDL 농도를 높이고 HDL 농도는 낮추므로 가장 나쁘다. 그러나 사람마다 원인이 다르므로 모든 사람에게 같이 작용하진 않는다. 포화 지방과 콜레스테롤 섭취를 늘려도 전체 혈액 콜레스테롤은 감소한다는 연구도 있다.
혈액의 콜레스테롤량을 낮추기 위해서는  먼저 생활 습관을 바꾸어야 한다. 먼저 섭취하는 음식물 총량을 조절해야 한다. 특히 지방은 열량이 높아 지방 섭취는 혈중 콜레스테롤 농도에 영향을 주기 쉽다.
그래서 지방이 많은 육류를 즐겨 먹는 사람은 고기의 섭취량을 절반 이상 줄이고 고기의 지방이 많은 부분을 먹지 말아야 하며 가공육은 먹지 않는 것이 좋다.
그리고 규칙적이고 강도 높은 운동으로 체중을 줄이고 근육량을 증가시키면 중성지방과 함께 콜레스테롤량도 줄어든다. 일부 식물은 극소량의 콜레스테롤을 생성하고  또 화학적으로 콜레스테롤과 유사한 파이토스테롤(Phytosterol)을 소량 생성한다. 파이토스테롤이 함유된 음식을 섭취하면 소화관에서 파이토스테롤과 콜레스테롤이 흡수되는 과정에 경쟁을 하기 때문에 콜레스테롤 재흡수량을 줄일 수 있다. 그리고 소화관 상피가 파이토스테롤을 흡수하면 일부만 남기고 다시 소화관으로 배출한다. 신장에 붙어 있는 부신피질에서는 디하이드로에피안드로스테론(Dehydroepiandrosterone, DHEA)이 생성되어 남성호르몬인 안드로젠으로 전환된다.
섭취한 파이토스테롤은 부신 피질의  디하이드로에피안드로스테론(Dehydroepiandrosterone, DHEA) 생성에 관여한다.
 아마씨, 땅콩, 달맞이꽃, 홍화씨 등에 파이토스테롤이 소량 함유되어 있다.
반대로 콜레스테롤이 부족해도 문제가 심각하다.
세포막 형성에 문제가 생기므로 새로운 세포 형성이 어렵고 스테로이드 호르몬의 생성이 어렵게 된다. 상처가 심하거나 암 발생 등 새포의 생성이 왕성할 때 부족 현상이 나타나며 갑상선 향진증(호르몬 과다) 일 때는 수용체에 결합시키는 작용이 매우 활성화되어 혈중 콜레스테롤 농도가 낮아진다고 한다.

콜레스테롤(cholesterol).hwp

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