간에서는 혈당량 조절 호르몬 생성(인슐린, 글리카곤)과 조절, 혈액량 조절, 지방의 합성과 분해, 노화된 적혈구 파괴, 쓸개즙(콜레스테롤 주성분) 생성, 단백질 합성(피브리노겐 등), 포도당 신합성(단백질과 지방의 포도당 전환), 지단백생성, 체온 조절을 위한 열 발생 등 여러 작용이 일어나지만 특히 해독작용이 가장 중요하다. 간은 독성물질을 해독하는 기관이라고 말할 수 있다.
해독 작용이란 생물체 외에서 유입되거나 체내에서 발생된 유독한 물질을 생체에 무독한 물질로 분해, 합성하거나 배설되기 쉬운 물질로 변화시키는 작용이다.
또 유용한 물질이라도 적정량 이상으로 존재하여 세포의 정상적인 기능을 방해하는 물질을 다른 물질로 전환하는 것도 해독이라 할 수 있다.
세포를 구성하는 세포막이 지용성이므로 세포막과 친한 지용성인 물질이 막을 쉽게 통과하는 등으로 세포 내에 높은 농도로 존재한다. 지용성물질의 과다로 세포환경이 나빠지므로 지용성 물질을 수용성 물질로 변환시키는 것을 해독작용이라고 하기도 한다.
간에는 분당 2리터가량의 혈액이 통과하게 되는데 이때 혈액 내의 세균, 내독소(endotoxin, 대장균, 이질균, 살모넬라균 등 그람음성 간균이 파괴될 때 발생되는 독소), 항원-항체 복합체(Ag-Ab complex) 및 기타 독성 물질이 제거된다. 혈액이 간을 1회 통과할 때 99%가량의 독성물질이 제거된다. 이때 제거된 독성물질이나 독성물질로부터 생성된 쓰레기는 담즙에 포함되어 십이지장으로 배출되며 분해된 산물은 혈액으로 배출되어 신장에서 오줌으로 걸러낸다. 간은 하루에 약 0.6 ~ 1리터의 담즙을 생성하는데 담즙은 지방을 유화시키는 담즙염(bile salts, 콜레스테롤로부터 생성)뿐만 아니라 적혈구 파괴물질, 콜레스테롤 및 지용성 독성물질을 함유하고 있다. 간에서 생성된 담즙은 담낭에 저장되었다가 담관을 통해 십이지장으로 배출된다. 소장에 있는 셀룰로오스(식이 섬유)에 담즙의 독성 물질이나 쓰레기가 흡수되어 체외로 배설된다. 그런데 장 내에 식이 섬유(셀룰로오스 등)가 부족하면 독성물질이 장에서 체내로 재흡수되거나 장내 세균에 의해 독성이 강화되어 더욱 파괴성 물질로 변한다. 분비된 담즙의 주성분인 콜레스테롤은 장에서 대부분 재흡수된다.
간의 해독작용은 먼저 암모니아 해독 작용을 들 수 있다. 보통 암모니아는 독성이 약한 것으로 알고 있지만 우리 몸에 농도가 높아지면 부작용이 심각하게 일어난다. 생물체 내에 있는 질소화합물의 독성을 비교하면 암모니아보다는 수용성인 요소의 독성이 약하고 요소보다는 불수용성인 요산의 독성이 더 약하다. 그래서 간에서 대부분의 암모니아를 독성이 보다 약한 요소(요산 : 파충류, 조류 등 물을 적게 섭취하는 동물은 요산으로 배출)로 변화시켜 몸에 손상을 주지 않도록 한다. 암모니아는 우리가 섭취한 단백질에서 발생한다. 단백질은 위와 소장에서 아미노산으로 소화되어 소장의 혈관으로 흡수된다.
여러 종류의 아미노산이 근육 등에서 에너지로 이용될 때에 아미노기 전이효소에 의해 아미노기를 체내에 풍부한 α-케토글르타르산이나 피루브산에 넘겨 글루타민(glutamine, C5H10N2O3, 아미노산의 일종)이나 알라닌(alanine, 아미노산의 일종)으로 전환하고 남은 유기산을 사용하며 글루타민이나 알라닌은 혈액을 통해 간으로 이동된다.
대부분 간이나 신장으로 이동된 아미노산은 글루탐산(글루타민산, C5H9NO4, glutamic acid, 아미노산의 일종)으로 전환되어 간이나 신장 조직세포의 세포질에 있는 미토콘드리아에서 탈 아미노기 반응이 일어나 암모니아와 유기산으로 분해된다. 간세포에서 암모니아는 요소로 변환되며(오르니틴 회로), 이렇게 생성된 요소는 체내 혈관을 따라 신장으로 이동하여 신장에서 오줌으로 걸러져 배설된다.
간에서 암모니아를 해독하지 못하면 과다한 암모니아는 온몸의 혈관을 돌아다니게 되며 뇌에서는 뇌세포를 파괴하여 혼수상태에 이르게 할 수도 있다.
건강한 사람의 간은 하루에 흡수한 40g 이상의 단백질에서 발생하는 모든 암모니아를 해독할 수 있는 능력이 있지만, 간의 기능이 저하되면 흡수한 단백질에서 발생하는 암모니아를 모두 해독할 수 없다.
그리고 간에서는 체내의 물질대사 중 발생한 활성 산소(reactive oxygen species, ROSs, 산소가 결합된 화합물로 강한 산화력을 나타냄)를 글루타티온(glutathione; GSH)이 반응하여 활성산소를 제거하는 강력한 항산화작용(抗酸化作用, antioxidation)이 일어난다.
또, 간에서는 알코올을 분해하는 작용이 일어난다. 간에는 알코올 분해 효소가 있기 때문이다.
알코올 분해 효소는 간에 들어온 알코올을 아세트알데히드로 분해하고 다시 아세트산으로 전환된 다음 지방으로 합성되거나 혈관으로 조직세포에 운반되어 세포에 있는 미토콘드리아에서 일어나는 TCA회로의 활성아세트산 단계로 들어가 ATP 에너지를 생성하고 물과 이산화탄소로 분해된다.
알코올 분해 중간 산물인 아세트알데히드는 독성이 강하여 머리를 아프게 하는 등 숙취 작용을 일으킨다. 선천적으로 알코올 분해 효소가 부족하거나 간장 질환 등으로 알코올 분해 효소의 분비가 부족한 사람은 알코올의 해독이 잘 이루어지지 않아 술에 잘 취하거나 잘 깨지 않으며 간 질환을 심화시키고 다른 질환을 일으킨다.
또 알코올의 분해 능력을 보면 건강한 성인이 한 시간당 처리할 수 있는 알코올은 체중 1kg당 순 알코올 약 0.1g이므로 체중이 70kg인 사람이라면, 분해할 수 있는 알코올 양은 알코올 분해량=체중(kg) x 0.1(g) x 24(시간)식으로 계산하면 약 168g이다.
간에는 림프구인 쿠퍼 세포라는 면역 세포가 있어 탐식 작용을 한다. 이 탐식 세포는 몸 안의 독성 노폐물과 병원성 미생물을 먹어 분해하는 역할을 한다. 니코틴, 혈색소, 각종 세균 등을 쿠퍼세포가 분해하므로 간이 해독 작용할 수 있는 독의 종류는 수 없이 많다.
간에서는 산화, 환원, 가수분해, 합성으로 해독작용이 일어나며 합성에 의한 구체적인 해독 작용에는 글리신의 결합, 글루타민의 결합, 메르캅투르산(Mercapturic Acids, mercaptate 메르캅투레이트)의 합성, 에테르황산의 결합, 글루쿠론산의 결합, 아세틸화, 메틸화 등이 있다. 이들 화학반응에 의해 독성 물질을 인체가 배설할 수 있는 화학적 형태로 변화시키는 생체의 물질대사(metabolism) 또는 생체 전환(biotransformation)이 일어나는 것이다.
간에서 일어나는 이와 같은 모든 작용은 효소가 관여하여 일어나며 독소 물질을 분해하는데 두 가지 효소계(Phase I과 Phase II)가 작용한다.
1단계(Phase I, P450 효소계)는 지용성 독소 물질을 수용성화 한다.
2단계(Phase II, 포합 효소계)는 독소 물질을 다른 물질에 포합(抱合, conjugation reaction, 독성물질에 다른 물질을 결합시켜 독성을 중화시키는 반응, 접합 반응)하여 해독하는 과정이다.
1. 1 단계 해독(Phase I detox)
가. 시토크롬 P450 계열 효소
시토크롬 P450 계열 효소는 50~100 종류의 효소로 구성되며 지용성 독소 물질을 수용성화 한다. 해독 방식은 직접 중화시켜 신장으로 배설시키거나 화학적으로 더 큰 활성을 가진 중간물질로 변화시켜 Phase II 효소에 의해 처리된다.
1단계에서 한 분자의 독성물질(toxin)을 해독시킬 때마다 프리 라디칼(free radical, 자유기, 활성산소) 한 분자가 생성된다. 이때 생성된 자유기(활성산소)는 글루타티온(glutathione; GSH, glutamate, cysteine, glycine이 결합된 구조)이 처리하고 글루타티온은 glutathione disulfide(GSSG)로 산화된다. 글루타티온(glutathione; GSH)이 강력한 항산화 작용(抗酸化作用, antioxidation)을 하는 것이다.
독성물질의 농도가 높아지면 프리 라디칼(free radical, 자유기, 활성산소)이 다량 생성되어 글루타티온(glutathione)이 부족하게 된다.
그리고 1단계에서 만들어진 활성화 중간물질을 2단계에서 제거하지 못하면 활성화된 중간물질의 독성이 더욱 강화, 누적되어 여러 가지 문제를 초래한다.
활성산소(reactive oxygen species)는 세포에 손상을 입히는 모든 종류의 변형된 산소를 말한다. 과산화수소(hydrogen peroxide, H2O2), 초과산화 이온(superoxide ion, O2 -), 수산화 라디칼(hydroxyl radical, -OH)이 대표적인 활성산소들이다.
정상 상태에서 초과산화 이온(superoxide ion, O2 -)은 세포질(cytosol, 시토졸)에 많이 포함되어 있는 SOD(Superoxide dismutase)에 의해 산소와 과산화수소로 분해되고 다시 과산화수소는 카탈레이스(catalase, 카탈라아제)에 의해 물과 산소로 분해되므로 활성산소의 유해성이 제거되는 것이다.
P450 효소계의 필수 영양소는 아연, 비타민 C(아스코르브산 ascorbic acid), 마그네슘, 구리이다.
약물 및 환경 독소는 1 단계 해독작용인 P450 효소계 작동을 활성화하여 프리 라디칼(free radical, 자유기, 활성산소) 생성 및 산화 스트레스를 증가시키는 것이다.
나. 1단계 해독 기능을 활성화시키는 물질(Phase I detox activators)
1) 약물 : 알코올(alcohol), 니코틴(nicotine), 페노바비탈(phenobarbital), 술폰아미드(sulfonamide), 스테로이드(steroid)
2) 음식 : 양배추(cabbage), 브로콜리(broccoli), 방울양배추(brussel sprouts), 육류 숯불구이, 고단백 식품, 오렌지(orange), 탄제린(tangerine, 감귤류 제외)
3) 영양소 : 나이아신(niacin), 비타민 B1(티아민, thiamine), 비타민 C(아스코르브산 ascorbic acid)
4) 약초(herbs) : 캐러웨이(Caraway), dill seeds(딜, 미나릿과의 일년초)
5) 환경 독소(environmental toxins) : 사염화탄소(carbon tetrachloride), 매연 배기가스(exhaust fumes), 유독성 페인트 기체(paint fumes) 다이옥신(dioxin), 살충제(pesticides)
다. 1 단계 해독 기능 억제제(Phase I detox inhibitors)
P450 효소계 억제제는 독성 물질을 신체에 오래 머물게 한다. 감귤류 열매(grapefruit juice)에는 나린제닌(naringenin)이라는 플라보노이드(flavonoid)가 들어 있다. 이 물질은 P450 활성을 30% 정도 감소시킨다.
강황의 커큐민(curcumin)은 1 단계 해독 기능을 억제하고 2단계 해독 기능을 자극한다.
육류를 숯불구이할 때 발생되는 벤조피렌(benzopyrene)과 담배 연기의 방향족 탄화수소도 1 단계 해독 기능을 억제시킨다.
노인이 되면(aging) 1 단계 해독 효소 활성 및 간을 경유하는 혈류량, 육체 활동이 감소되고 영양상태도 나빠져 간의 해독 기능에 문제가 생긴다.
1) 약물 : 벤조디아제핀(benzodiazepines), 항히스타민(antihistamines), 시메티딘(cimetidine), 제산제, 케토코나졸(ketoconazole), 설파페나졸(sulfaphenazole)
2) 음식 : 나린제닌(narignenin ; grapefruit 주스), 커큐민(강황), 캡사이신(capsaicin : 칠레고추, chilli pepper), 유제놀(eugenol, 정향유, clove oil), 케르세틴(quercetin ; 양파, onion)
3) 식물성 약품(botanicals) : 커큐민(curcumin), 캡사이신(capsaicin), 유제놀(eugenol)
4) 기타 : 노화(aging)를 일으키는 장내 세균의 발생 독소
2. 2 단계 해독(Phase II detox)
가. 2 단계 해독(Phase II detox) - 포합 반응(抱合反應, conjugation reaction, 독성물질에 다른 물질을 결합시켜 독성을 중화시키는 반응, 접합 반응)
간에 있는 여러 가지 효소가 독성물질(toxin)에 저 분자 물질을 부착하여 중화한 다음 소변(urine)이나 담즙(bile)으로 배출시키는 반응이다.
2단계 효소(Phase II enzyme)는 일부 독소에 직접 작용하지만 나머지는 1 단계 효소에 의해 먼저 활성화된 후 작용한다.
2 단계 해독(Phase II detox)은 포합반응(抱合反應, conjugation reaction, 독성물질에 다른 물질을 결합시켜 독성을 중화시키는 반응, 접합 반응)으로 나타나는데 6가지 해독 경로가 있다.
1) 글루타티온 포합 반응(抱合反應, glutathione conjugation, 접합 반응)
2단계 해독 기능의 일차적 경로이다. 글루타티온(glutathione)은 3개의 아미노산인 CGG 즉 시스테인(cysteine), 글루타민산(glutamic acid), 글리신(glycine)으로 이루어진 3중 펩타이드(tripeptide)로 포합반응을 한 다음 글루타민산(glutamic acid)과 글리신(glycine)을 분리하고 수용성인 mercaptate(메르캅투레이트, Mercapturic Acids, N-acetylcysteine S-conjugate)를 생성하여 소변으로 배설시킨다.
수은, 납 등 중금속과 같이 지용성 화합물 제거에는 글루타티온(glutathione)이 적당량 존재해야 가능하다. 메티오닌(methionine)이 충분해야 시스테인(cysteine)이 생성되어 글루타티온(glutathione)의 적량을 유지한다. 독성물질(toxin)이 증가하면 메티오닌(methionine)을 이용하여 시스테인(cysteine)과 글루타티온(glutathione) 합성이 증가되기 때문이다. 이들 물질이 증가한 만큼 소모도 증가하여 결국 글루타티온( glutathione)의 결핍이 일어난다. 글루타티온이 결핍되면(glutathione deficiency) 간 손상이 증가되어 독성물질(toxin)이 유도하는 질환(암)을 초래할 수 있다. 특히 1단계 해독 체계의 활성이 증가할 때 야기된다.
2) 아미노산 포합(접합) 반응(amino acid conjugation)
아미노산인 글리신(glycine), 글루타민(glutamine), 타우린(taurine), 아르지닌(아르기닌, arginine), 오르니틴(ornithine)은 독성물질을 중화시킨다. 이 중에서 글리신(glycine)은 2단계 아미노산 해독에서 가장 많이 사용되는 물질이다.
간염, 알코올성 간질환, 암, 만성 관절염, 갑상선 기능 저하증, 임신 중독증, 과다한 화학물질에 노출될 때 아미노산 포합(conjugation, 접합)반응이 저하된다.
저 단백 식이요법, 독성물질에 장기간 노출될 때 접합 반응(결합 반응)에 사용되는 글리신(glycine, 아미노산 일종) 및 기타 아미노산이 결핍된다.
3) 메틸화(methylation)
독성 물질에 메틸기를 포합(conjugation, 접합)시키는 것이다. 메틸기의 재료는 S-아데노실 메티오닌(S-adenosyl methionine, SAM)이며 샘(SAM)은 메티오닌(methionine, 황을 함유하는 α-아미노산의 일종)에서 파생된다.
메티오닌(methionine)에서 샘(SAM)이 생성되는 과정에서 콜린(choline, 아미노 알코올, 비타민 B 복합체의 일종), 비타민 B12(cobalamine), 엽산(folic acid)을 필요로 한다.
메티오닌(methionine)은 간을 출입하는 지질 흐름(lipid flow)을 촉진하며 시스테인(cysteine, 아미노산 일종), 타우린(taurine, 2-아미노에탄설포익산,
아미노산의 일종)과 함께 유황 함유 화합물이다.
4) 황산화 반응(설페이션, sulfation)
유황을 함유한 독성 화학물질에 포합(抱合, conjugation, 접합, 결합, 독성물질에 다른 물질을 결합시켜 독성을 중화시키는 반응)시키는 반응이다.
일부 약물, 식품 첨가제, 장내 세균에서 유래한 독성물질이나 환경 독소, 일부 신체 정상 화학물질을 해독하며 스테로이드(steroid), 갑상선 호르몬을 제거하는 주요 경로다.
신경 전달 물질 제거의 일차 경로이며 이 시스템에 문제가 생기면 신경계 장애가 일어난다.
5) 아세틸화(acetylation)
독성 물질에 아세틸 CoA를 포합(抱合, conjugation, 접합, 결합)시키는 것이다. 설파(Sulpha) 약물을 제거한다. 아세틸화 활성은 비타민 B1(티아민, thiamine), 판토텐산(pantothenic acid, 비타민 B복합체의 일종), 비타민 C(아스코르브산 ascorbic acid)에 의존적이다.
6) 글로쿠론산화(glucuronidation)
독성물질에 글루쿠론산(toxin에 glucuronic acid)을 포합(抱合, conjugation, 접합, 결합)시키는 과정이다. 이 과정에는 UDP-glucuronyl transferase(UDPGT) 효소가 필요하다.
적혈구의 헤모글로빈(hemoglobin)이 파괴되면 빌리루빈(bilirubin)을 형성한 후 빌리루빈(bilirubin)이 알부민(albumin)과 결합하여 간으로 이동한다. 간에서 UDPGT 효소에 의해 글루쿠론산(glucuronic acid, C6H10O7, 포도당의 6 위치의 탄소 원자의 하이드록시기를 카복실기로 산화한 우론산)과 결합하여 수용성화된 후 담즙을 통해 소장으로 배설시킨다.
아스피린(ASA), 멘톨(menthol), vanillin(합성 바닐라), 식품 첨가제(benzoates), 일부 호르몬 등은 이 경로를 통해 해독된다.
길벗 증후군(Gilbert’s syndrome) : 헤모글로빈 분해 산물인 빌리루빈(bilirubin) 대사 장애이다. 피부와 공막(sclera)이 노란색 기미를 띤다. 이때 모노테르펜(monoterpene, 탄소수 10의 테르펜), 리모넨(limonene, 테르펜류에 속하는 탄화수소의 일종)이 풍부한 음식을 섭취하면 UDPGT(UDP glucuronyltransferase)가 증가되어 개선된다.
2 단계 효소계의 활성화에는 별도의 영양소가 필요하며 저 분자 물질의 합성과 2단계 효소가 작용하기 위해서는 에너지가 필요하다. 그러므로 미토콘드리아 기능 장애(만성 피로 증후군)나 마그네슘 기능 부전(magnesium deficiency), 육체적 저 활동(physical inactivity) 일 때에는 2단계 해독 기능이 저하되어 독성 중간물질을 누적시킨다.
3. 간 문맥(Portal vein) 체계
소장에서 간으로 이어지는 간 문맥에는 장에서 60%, 위에서 20%, 이자(pancreas, 췌장)에서 10%, 지라(spleen, 비장)에서 10% 비율로 간 문맥혈을 구성하여 간으로 흐른다.
산소함량이 적은 정맥혈인 간 문맥혈은 동굴 형태의 혈관(동양혈관 洞樣血管 : sinusoid)을 통해 간 소엽으로 진입하여 산소를 많이 함유한 간동맥의 동맥혈과 혼합된다.
문맥 밸브(Inlet 밸브)는 간 문맥 입구(간 소엽 입구)에서 문맥 혈의 유입을 조절하고 抱合反應 밸브(outlet 밸브)는 정맥혈 출구(간 소엽 출구)에서 정맥혈 유출을 조절한다.
만일 독성물질, 부패한 지방, 과산화물이 너무 과도하게 많으면 간 출입 밸브가 작용하여 차단한다.
그래서 경우에 따라 유입 밸브나 유출 밸브가 일시적으로 닫힐 수 있다.
그로 인해 심하면 압력이 높아지고 뒤쪽 혈관으로 작용해 울혈 등이 발생되어 병으로 이어질 수 있다.